11月2日，賽諾菲宣布與致力于開發創新現貨型自然殺傷（NK）細胞療法的荷蘭生物技術公司Kiadis Pharma達成終收購協議，以3.58億美元收購Kiadis。此次收購將使賽諾菲*掌控一個現貨型NK細胞平臺。Kiadis開發的自然殺傷細胞療法主要用于治療癌癥和傳染性疾病。

近幾年，T細胞免疫療法已經取得了一定的成功，但這類療法也有局限性，如制備時間長、可能帶來嚴重的不良反應等。Kiadis的執行官Arthur Lahr一直在領導一項可以通過使用NK細胞來克服癌癥免疫療法缺陷的技術的開發。

不過，雖然癌癥免疫療法克服了傳統療法的一些缺陷，但許多癌癥的存活率仍然很低。例如，世界上常見的癌癥——肺癌，其5年生存率僅為17.8%。擁有超過20年生物技術行業經驗的Lahr相信，隨著時間的推移癌癥治療會不斷進步。然而，在同類癌癥患者身上所看到的巨大差異，以及許多腫瘤可以逃避目前的免疫療法這一事實，意味著在找到能治愈癌癥的“靈丹妙藥”之前還有很長的路要走。

攔路虎——癌癥的復雜性

癌癥有一個外在的表現，即不受控制的生長，但潛在的生物學特性在不同類型患者間甚至同一類型患者中都有巨大差異。它本質上是一種免疫系統的疾病。大多數人的免疫系統能夠長期控制癌癥，但免疫系統并不是*的，突變發生，細胞就會變得“狂野”。

目前許多癌癥免疫療法都是專門被工程設計來攻擊癌癥的。例如，目前已上市的兩種CAR-T細胞療法——Kymriah和Yescarta，它們是通過改造患者自身的T細胞來攻擊他們的B細胞（受癌癥影響的細胞）而被開發出來的。像CAR-T這樣的免疫療法是基于工程化的T細胞，Kiadis的團隊則使用NK細胞來恢復和增強免疫系統的自然保護。該公司正在開發針對血癌的治療方法，如急性髓系白血病，這些疾病的生存率低，復發率高。Lahr解釋道：“我們想利用大自然和人類免疫系統所能提供的好武器。NK細胞是一個非常合理的候選者，它們被認為比T細胞更安全，可以現成提供給患者，一旦需要就可以使用。”

利用NK細胞的自然殺傷機制

作為先天免疫系統的一部分，NK細胞首先對病原體或突變細胞作出應答。NK細胞和T細胞具有非常相似的殺傷機制，但它們在檢測危險的方式上有很大的不同。例如，T細胞利用一種被稱為T細胞受體的蛋白質來掃描細胞，尋找癌癥或感染的跡象，而NK細胞則能以特定的膜蛋白的形式捕捉通常發生在受感染細胞或癌細胞中的壓力信號。因此，當T細胞依賴T細胞受體來識別癌細胞或病原體時，NK細胞可以檢測到更廣泛的標記物。

此外，NK細胞不會引起細胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病（T細胞治療常見副作用）。利用NK細胞的優勢，Kiadis的團隊開發了一種基于納米顆粒的技術，可以在細胞治療中增強NK細胞的殺傷能力。值得關注的是，攜帶精選的膜蛋白的納米顆粒可以刺激NK細胞迅速擴增，從而產生大量高活性以及具有細胞毒性的NK細胞。

許多免疫療法正在被使用或研究作為聯合療法，以增強其抗腫瘤特性。2020年7月，Kiadis與賽諾菲簽署了一項協議，其中前者的NK細胞療法將與后者近批準的抗體療法Sarclisa聯用，以優化療效。這項合作的潛在價值高達8.75億歐元，旨在增強多發性骨髓瘤患者的免疫系統應答。雖然這筆交易的重點是血癌，但Lahr肯定，其公司的NK細胞療法與其他免疫療法相結合也能治療實體瘤。這將解決當前癌癥細胞免疫療法的一個主要挑戰，即靶向和殺死實體瘤。Lahr說：“Herceptin和Erbitux的許多研究表明，擁有更多強效NK細胞的患者，其臨床結果往往更好……因此，如果將更強大的NK細胞與這些產品相結合，它們的益處將可能有實質性的改善。”

NK細胞療法超越癌癥

Kiadis的NK細胞技術不僅可以被應用于癌癥。早在2017年，該公司就證明NK細胞能夠減少免疫功能低下患者的病毒載量。因此，在COVID19疫情開始時，研究小組看到了一個基于其NK細胞技術開發傳染病防備平臺的機會。該平臺主要針對免疫功能低下的患者，包括老年人、新近移植的患者以及正在服用免疫抑制劑的自身免疫性疾病患者。“這些患者對季節性流感疫苗應答不佳，所以他們處于非常危險的境地。我們正在創造的是一種通用產品，可用作一種額外的預防或治療……保護免疫受損的患者免受流感、非典、呼吸道合胞病毒和其他病毒感染。我們希望為這些毒株可能造成的未來疫情建立一個傳染病防備平臺。這是本項目的終目標。”Lahr解釋道。就在近，FDA批準了一項I/II期臨床試驗，來測試Kiadis的現貨型NK細胞治療平臺對輕度至中度COVID-9患者的療效。這項研究是與總部位于美國俄亥俄州的Abigail Wexner研究所合作進行的，獲得了美國政府950萬美元的資助。Lahr表示，關鍵是在疾病進展的早期對患者進行治療，因為NK細胞是免疫系統的一道防線。他說：“這是一個非常小的治療窗口，目的是減少初的病毒載量。NK細胞的好處是，它們不僅可以減少初的病毒載量，還可以幫助加速適應性免疫應答，終將有望通過適應性免疫應答來對付病毒，因為這是自然殺傷細胞天然的功能。”

蓬勃發展的NK細胞領域

雖然NK細胞療法是一種相對較新的方法，但它在癌癥和傳染病方面都顯示出了很好的效果，其他公司也在這一領域開展工作。例如，法國生物技術公司Innate Pharma正在研發一種NK細胞銜接器，這種銜接器可以與腫瘤細胞表面結合，招募和激活NK細胞，導致腫瘤細胞死亡。近，德國生物技術公司Affimed和加州生物技術公司NKMax America宣布合作研究Affimed的固有細胞銜接器聯合NKMax America的NK細胞治療實體瘤。NK細胞的成功也體現在近期該領域的投融資交易上。例如，愛爾蘭生物技術公司ONK Therapeutics，一家現貨型NK細胞療法公司，近從美國投資者Acorn Bioventures及其現有股東那里籌集了800萬美元。這使得該公司在過去6個月里籌集的資金總額達到1460萬美元；6月26日，致力于開發抗癌NK細胞療法的美國生物技術公司Artiva Biotherapeutics走出隱身模式，宣布完成7800萬美元的A輪融資；7月10日，美國生物技術公司Nkarta Therapeutics登陸納斯達克擬募集資金2.52億美元；以及文首提及的，11月2日，賽諾菲斥資3.08億歐元收購Kiadis，囊獲NK細胞管線。

隨著資金的涌入和利益的激發，NK細胞正在改變免疫治療領域的面貌，毫無疑問，我們將在未來看到更多令人興奮的進展。

參考資料：

1# Do Natural Killer Cells Hold the Key to Treating Blood Cancers? (來源：LABIOTECH.eu)

2# Sanofi offers to acquire Kiadis for €308 million (來源：Kiadis Pharma)